Atal seramidas asid fel modd i drin clefydau storio lysosomal

Davies, Mari 2025. Atal seramidas asid fel modd i drin clefydau storio lysosomal. PhD Thesis, Cardiff University. Item availability restricted.

	PDF (PhD thesis) - Accepted Post-Print Version Restricted to Repository staff only until 18 December 2030 due to copyright restrictions. Download (7MB)
	PDF (Cardiff University Electronic Publication Form) - Supplemental Material Restricted to Repository staff only Download (139kB)

Abstract

Crynodeb Mae clefydau storio lysosomal yn glefydau niwroddirywiol sy’n effeithio ar un o bob 5000 unigolyn. Ceir y clefydau metabolig yma eu hachosi gan ddiffyg neu nam ensymol, sydd, o ganlyniad, yn achosi croniad o swbstradau a deunyddiau tocsig yn y lysosom. Arweinir hyn at ystod eang o symptomau, gan gynnwys problemau cyhyrol a sgerbydol, niwed i’r afu a’r arennau, niwroddirywiaeth a mwy. Oherwydd natur cymhleth y clefydau hyn, nid oes triniaethau ar gael ar hyn o bryd ar gyfer y mwyafrif o glefydau storio lysosomal. Yn ddiweddar, dengys astudiaethau fod seramidas asid, ensym lysosomal sy’n hydrolysu seramid, yn cyfrannu at batholeg rhai clefydau storio lysosomal drwy ffurfio lyso-glycosffingolipidau, lipidau signalu sy’n docsig i’r celloedd. O ganlyniad, mae hyn yn gwneud atal seramidas asid yn ddull therapiwtig buddiol ar gyfer trin clefydau storio lysosomal. Er bod rhai cyffuriau cemotherapiwtig, megis Carmofur a Tamoxifen, wedi dangos gallu i atal seramidas asid mewn astudiaethau cyn-glinigol, maent yn anaddas fel triniaeth i gleifion clefydau storio lysosomal oherwydd eu goddefgarwch (tolerability). Hyd yma felly, nid oes atalydd seramidas asid penodol wedi cyrraedd treialon clinigol. O ganlyniad, mae darganfod cemegion newydd fel atalyddion penodol o seramidas asid yn hollbwysig. Yn y traethawd hwn, edrychwyd ar ddatblygu arbrofion biocemegol a bioffisegol er mwyn helpu darganfod atalyddion newydd o seramidas asid. Ymhellach, edrychwyd ar effeithiau atal seramidas asid ar y clefydau NPC1 a MPS I. Llwyddwyd i ddatblygu arbrofion mesur actifedd o seramidas asid, yn ogystal ag arbrofion mesur actifedd NAAA a seramidas niwtral, fel rhan o system sgrinio fewnol o gemegion newydd fel atalyddion posib o seramidas asid. Ymhellach, llwyddwyd i grisialu seramidas asid i’r cydraniad uchaf hyd yma. Er ni lwyddwyd i gyd-grisialu seramidas asid ag atalydd newydd, rhoddwyd y gwaith yma sylfaen o wybodaeth bwysig am rai o heriau crisialu seramidas asid. Yn ogystal, ni welwyd unrhyw effaith buddiol o atal seramidas asid ar ffenoteipiau cellol clefydau NPC1 a MPS I. Byddai gwaith pellach, gan gynnwys edrych ar effeithiau atal seramidas asid ar lwybrau signalu megis TFEB, o fudd mawr. Felly, rhoddwyd y gwaith yma sylfaen gadarn ar gyfer darganfod atalyddion newydd o seramidas asid fel triniaeth ar gyfer clefydau storio lysosomal.

Item Type:	Thesis (PhD)
Date Type:	Completion
Status:	Unpublished
Schools:	Schools > Biosciences
Subjects:	Q Science > Q Science (General)
Date of First Compliant Deposit:	18 December 2025
Last Modified:	18 Dec 2025 16:26
URI:	https://orca.cardiff.ac.uk/id/eprint/183364

Actions (repository staff only)

Edit Item